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近日，美国化学会旗下工艺研究杂志Org.ProcessRes.Dev.在线发表了AstraZeneca（阿斯利康）公司关于Lanabecestat（治疗阿尔兹海默病）原料药制备中最后一步Suzuki偶联反应的放大工艺，该案例是Suzuki反应经过长期改进的代表性例子，值得好好消化吸收。

Suzuki偶联是用于制造药物的常见反应，并且是最常见的联芳基C-C键形成反应。阿斯利康最开始开发的是工艺A,工艺相当不robust，需要繁琐的洗涤除去樟脑磺酸钾，使用固相负载除Pd，从正丁醇反应溶剂置换成正丁酸乙酯也具有一定难度，结晶过程不可控。由于这些不稳定因素，导致最终产品质量不稳定，数量上也无法放大。

年开发了工艺B，用于三期临床供应。高通量筛选对硼酸，卤代烃，Pd，碱，溶剂，进行了筛选。最终确定参数为，1.05eq的硼酸，1.0eq溴化物，Na2PdCl4，3-(二-叔丁基膦)丙烷-1-磺酸(DTBPPS，)，磷酸钾，乙醇，70°C。-年，生产了15批，供应了kg。

但是该工艺在芳基硼酸上有较多问题，包括测试，处理，加料三个方面。硼酸加料不足，反应不完全，加多了，又生成了过度偶联杂质3。两种情况下，API都无法达标，所以芳基硼酸的加料量成为了核心工艺参数，并且范围极窄，现对于卤代烃±0.02eq。如果超出这个范围，对API的影响是致命的。研发人员考虑一般工厂波动在±0.04eq，而0.02eq明显过于严格，这个对于未来持续放大，有明显的质量风险。

另外还有一个比较麻烦的事情，在芳基硼酸的含量定量上，也存在准确度的问题，尤其是2a和2e的比例问题对分析定量造成干扰。在投料上，单一投2a或者2e也无法获得一致的标准。

芳基硼酸有问题，那么考虑芳基硼酸酯：2b，2c，2d

最终2b被做原料，基于以下几点考虑：

1.酯水解很快（红外）

2.硼酸酯是单体，可以结晶，assay可以测量，在投料准确度上远高于芳基硼酸

3.制备过程只需要在原来硼酸制备过程硼酯化进行简单地修改

4.反应的整体情况不亚于用使用芳基硼酸的反应

二乙醇胺硼酸酯，对于硼，是四面体结构，空气中稳定，远高于芳基硼酸，并且可以直接用来进行suzuki偶联。在确定完新型原料后，重新进行高通量筛选，确定条件为：Pd(AmPhos)2Cl2（0.15%），硼酸酯的量可以达到±0.05eq而对产品质量没有影响。

经过修改，原料的投料量可允许范围大于工厂操作的波动范围，从而投料量不再是核心工艺参数，降低了芳基溴杂质以及过度偶联杂质3对产物质量的影响。

从芳基硼酸变动为芳基硼酸酯，唯一的一个缺点就是反应时间延长了，对于筛选的催化剂都观察到了此现象。其中有一个问题，就是时间太长，会出现非Pd参与的产物水解，生成杂质4.该杂质受温度和时间影响，虽然可以通过将温度从70°C提高到80°C，并且降低反应时间，但是还是增加了工艺风险。

为了让工艺更加的robust，必须明白反应降速的原因

考虑到三种情况：

1.芳基硼酸酯是活性成分，本质上活性较低

2.芳基硼酸是活性成分，芳基硼酸酯水解比较缓慢

3.掉下来的二乙醇胺，影响Pd的活性

研究表明，在反应条件下，2分钟内，芳基硼酸酯可以水解成芳基硼酸。考虑到水解释放出二乙醇胺，并且有报道二乙醇胺固载可以作为除Pd试剂，因此考察添加实验。

研究表明，加入1eq二乙醇胺，反应速率明显降低。标准条件，90分钟反应完毕。加1eq二乙醇胺，反应速率明显降低，min反应完毕。作者推测可能中间络合可能存在一个平衡，通过加入Pd，可以降低DEA对活性Pd的影响。实验验证表明，加入Pd以后，速率和原来一致，该实验证明了胺对Pd的活性有削弱作用。

最终条件：

工艺对比：

从流程图上对比，ProcessC相对A进行了大量的简化，更加的robust

1.从流程图可以看到，将反应溶剂由正丁醇替换为乙醇，避免了较高沸点溶剂（正丁醇）置换；

2.反应完直接析固体，避免了反复洗涤樟脑磺酸钾

3.降低Pd使用量，减少了反复除Pd过程

4.结晶过程简单可控

年4批生产了kgAPI。

总结：

1.该工艺开发从到，工艺研究无止境，在不同的阶段，应该根据不同的目的，选择合适的工艺。前期靠快，能满足质量即可；越往后面临床后期以及商业化，工艺就要稳定，robust，经济，环保。不同的公司，不同的目的，不一样的玩法。撇开工艺开发目的谈优化程度，就是耍流氓。

2.文中suzuki反应是最常见的一类反应，之所以会获得诺贝尔奖，就是有大量的药物生产需要用到它，基本上它的出场率极其高，所以掌握suzuki放大的基本问题，是一个成熟的工艺研发人员应该具备的。

3.这里面工艺的优化中，一开始正丁醇作溶剂，然后置换，非常地费劲。溶剂是化学合成和工艺的重中之重。选的好，后处理会非常的流畅。工艺研发人员一定要有一个统一溶剂的思维，尽量反应溶剂和结晶的溶剂要统一。如果不统一，就要涉及到溶剂置换，遇到沸点较高的就更麻烦了，还有浓缩终点可能要增加溶残检项，极其影响到PMI和robust。所以一旦发现反应溶剂和后处理溶剂不统一，尽量想办法让它们统一起来，换掉反应溶剂或者换掉后处理方式，最高效。

4.Suzuki反应里面，由于使用芳基硼酸而导致工艺不合适的案例也有一些（见链接：suzuki偶联生产实例（优化，工艺，除杂，除Pd）），最终替换成了芳基硼酸酯或者其他的硼酸盐，如果将来遇到一些无法解决的问题，或许可以试试这种方案，看看会不会有所改进。

5.做工艺的时候，比较难得部分就是确定核心工艺参数。这里面工艺A，芳基硼酸的量是核心工艺参数，只能达到波动±0.02eq范围，操作起来比较麻烦，通过更换原料方式，达到了±0.05eq，从而投料量不再是核心工艺参数。可以说核心工艺参数越少，反应越robust，尽量的想办法，避免很窄的核心工艺参数，降低核心工艺参数个数，越robust越不容易出问题。

6.反应中的降速是由于硼酸酯水解后释放的二乙醇胺造成的。工艺和合成最大的一个区别，就是工艺的目的是形成稳定生产，稳定供货，所以大部分的问题都会研究地比较清楚，这样放大的时候越不容易出问题。有些现象没有弄清楚，并且造成结果波动较大，都是可能有风险存在的，尽量多去思考下现象背后的本质问题，出问题的概率就会越小，找到关键问题的速度也会越快。

7.工艺的robust是评价一个工艺是否优秀的重要指标，在研发的过程中，应该时刻思考如何增加工艺的robust，消除那些可能导致风险的因素，做到流畅，安全，可操作性极强，越少地受到操作人员，设备的束缚，越不容易出风险。

操作：

参考文献：Org.ProcessRes.Dev.,,DOI:10./acs.oprd.8b

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