陈丽华博士生林旭研究员
作者单位：中国科学院上海生命科学研究院，营养科学研究所
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sibs.ac.cn前列腺癌是最常见的男性肿瘤之一，全球每年新诊断的病例超过三十万人，在欧美等发达国家是仅次于肺癌的第二大癌症致死因素[1]。然而，流行病学研究表明：隐性前列腺肿瘤的患病率在东西方国家之间无显著差异，但是美国临床显性前列腺癌的发病率造过中国高80倍之多[2,3]。越来越多的研究证实：前列腺癌的发病率与饮食习惯有关。一般地来说在中国和日本等以植物性食物如蔬菜、水果、豆类和谷物为主的亚洲国家，前列腺癌的发病率相对较低[4]，而当中国、日本等亚洲国家的第一代移民在接受了西方的饮食和生活方式以后，其前列腺癌的发病率可达到了与美国男性相似的水平[5]。近年来随着中国人口的老龄化和生活方式的日渐西化，前列腺癌的患病率正逐年呈现显著上升趋势[6]，日益成为威胁男性健康的重要恶性肿瘤。
对于早期雄激素敏感型的前列腺癌目前临床上常用的治疗方法包括：雄激素去除疗法（androgenablativetherapy）、手术摘除肿瘤、放疗和化疗等。由于这些疗法的副作用较大，而且癌细胞容易产生抗性，在治疗后期前列腺癌易复发，同时转变成为对雄激素不敏感的激素抵抗型肿瘤并发生恶性转移，因而现有治疗方法的疗效并不十分理想。与其它恶性肿瘤相比，前列腺癌的发生到转移过程相对缓慢，许多病人往往带癌生存多年，因此给膳食食干预提供了重要的时间窗口。大量数据表明：存在于蔬菜、水果、豆类、坚果和谷物中的多种成份具有抗前列腺癌的作用如类黄酮（flavonoids）、异黄酮（isoflavonoids）和木酚素（lignans）等[7]。阐明这些食物成分抗前列腺癌的机理，将为组织合理的膳食预防和控制前列腺癌提供科学依据。本综述将着重介绍了木酚素的抗前列腺癌作用和机理。
1.木酚素的来源及其代谢
木酚素广泛存在于各种蔬菜，水果，豆类和谷物中，尤其在亚麻子和芝麻中含量最丰富，约为其他食物含量的75-倍。此外，在谷类中黑麦的木酚素含量也较高。木酚素与大豆异黄酮一样都属于多酚类化合物，由于其化学结构与雌激素类似，被称为“植物性雌激素”(图1)。植物来源的木酚素包括：裂环异落叶松脂素(secoisolariciresinol)、马台树脂醇(matairesinol)、芝麻素7-羟基马台树脂醇(7-hydroxymatairesinol)、松脂醇(pinoresino1)、丁香树脂醇（syringaresinol）、异落叶松脂素(isolaridresino1)和落叶松脂素(1ariciresino1)等。食物中的木酚素须经人类肠道细菌的发酵后形成内源性木酚素(enterolignans）才能被机体吸收。内源性木酚素主要包括是肠内酯（enterolactone）和肠二醇(enterodiol)两类。而肠二醇可以转化为肠内酯[8]。目前，已分离鉴定能够代谢木酚素的菌株包括瘤胃球菌属（Ruminococcus）END-1和END-2，消化链球菌属（peptostreptococcus）SDG-1和真细菌目（Eubacterium）SDG-2和ARC-1等[9,10]。内源性木酚素在肠道内被吸收后，进入血液循环，最后以糖苷酸或硫酸酯结合形式经尿液和胆汁排出[11,12]。
2.木酚素抗前列腺癌的作用研究
人群流行病学调查呈提示：血清中的内源性木酚素浓度与前列腺癌的发病风险呈负相关[13]。由于木酚素纯品目前主要靠生物合成，价格昂贵，往往供不应求，因此目前多数临床和动物研究都采用富含木酚素食物来进行。如Demark等人发现：添加亚麻子和/或豆粉的膳食能显著改善患者前列腺癌患者的相关指标，例如降低血中总睾酮、游离雄激素指数(freeandrogenindex)和前列腺特异抗原（prostate-specificantigen,PSA）的水平[14,15]。此外，添加黑麦糠的膳食干预能够诱导患者前列腺癌细胞的凋亡以及PSA水平的下降[16]。林旭等人发现：在饲料中添加5%亚麻子能显著地抑制前列腺腺癌转基因鼠(TRAMP)原发癌的生长、恶化程度以及前列腺癌向淋巴和肺的转移[17]。Wikstrom等人也报道黑麦糠添加的饲料能够抑制TRAMP小鼠前列腺癌细胞的增殖，并诱导前列腺癌细胞凋亡[18]。此外黑麦糠添加饲料还能显著抑制LNCaP前列腺癌细胞荷瘤裸鼠模型上移植肿瘤的生长[19,20]。林旭等人还在细胞学实验中证实：肠内酯和肠二醇可以降低雄激素敏感型（LNCaP）和非敏感型前列腺癌细胞(PC-3,DU-)的存活率[21]。
3．木酚素抗前列腺癌的机制研究
1)木酚素抗前列腺癌的激素相关机制
正常前列腺组织的生长和发育需要雄激素（睾酮、二氢睾酮）的参与和调节。而睾酮在5α-还原酶的作用下能转化生物活性更强二氢睾酮。循环中的雄激素通过与前列腺上雄激素受体结合，促使雄激素受体形成二聚体，然后进入细胞核以调节基因功能。通常血液中雄激素以游离或与性激素结合球蛋白(sexhormonebindingglobulin，SHBG)结合两种形式。其中游离雄激素易透过质膜与其受体结合进而发挥生物学活性，而一旦雄激素与SHBG相结合，其透过质膜行为受阻，生物活性则会降低。因此在某些患者中尽管总雄激素保持不变，但由于性激素结合球蛋白水平相对较低，会导致血中游离雄激素相对增加，雄激素的活性及其生物效应会随之增强。此外，雌激素在前列腺的发生发展中也发挥了一定的作用[22]。男性体内的雌激素主要是由睾丸、肾上腺、前列腺以及脂肪组织分泌产生的。睾酮在P芳香酶的作用下可以转化为雌二醇。因此芳香酶是雌雄激素比例的重要调节者。流行病学调查显示患前列腺癌的危险度与男性年龄呈正相关，而随着年龄的增长，血液中雌激素与雄激素的比例会升高[23]。动物实验表明：内源性木酚素能够诱导性激素结合球蛋白的表达，并且抑制与激素代谢相关的酶类如5α-还原酶和芳香酶的活性[24,25]。因此木酚素对雄激素的作用一方面可通过抑制5α-还原酶的活性从而抑制二氢睾酮的产生；而另一方面则可通过增加激素结合蛋白的产生来减少血中游离雄激素的浓度。此外，木酚素还有可能通过抑制芳香酶以降低雌雄激素的比例，进而抑制前列腺癌的病程。
现有的数据已表明：外源的雌激素可以间接调节其他激素的产生。外源雌激素可以通过调节下丘脑-垂体-性腺轴来作用于前列腺。雌激素能抑制下丘脑促性腺激素的释放，进而抑制黄体生成激素的分泌。而后者的分泌减少会直接影响到睾酮产生和释放。因此，外源雌激素的这个效应会导致前列腺上皮细胞的凋亡和前列腺组织的萎缩，被称为“化学去势”或者“雄激素剥夺效应”[26]。由于内源性木酚素作为主要的一类植物雌激素的其化学结构与雌激素类似，因此，木酚素的抗前列腺癌的机制可能与其雌激素样的功能密切相关。
2)木酚素抑制前列腺癌细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用
前列腺上皮细胞的过度增殖和凋亡减少是前列腺癌发生发展的重要原因。许多研究表明：细胞凋亡减少是前列腺癌从隐性向临床显性转化，并从激素敏感型向激素非敏感型转化的必要条件[27,28]。因此，通过营养干预诱导细胞凋亡是控制前列腺癌病程的重要途径。Bylund等人运用富含木酚素的黑麦糠面包对前列腺癌患者进行了为期3周的临床干预，他们观察到患者前列腺癌上皮细胞出现了凋亡[29]。动物模型研究也提示：添加5%亚麻子或黑麦糠的食物能显著抑制转基因鼠前列腺癌上皮细胞的增殖，并能诱导前列腺癌细胞的凋亡[18,30]。我们最近的研究进一步显示：木酚素在体内的主要代谢产物肠内酯能通过胱天蛋白酶依赖和线粒体介导的途径诱导雄激素敏感的前列腺癌细胞（LNCaP）凋亡[31]。线粒体膜电位的丧失和细胞色素C的释放是凋亡发生的早期事件。而细胞色素C释放后与凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor1,Apaf-1），胱天蛋白酶原-9(procaspase-9)在dATP的参与下形成复合体活化胱天蛋白酶原-9，进而活化胱天蛋白酶原-3(procaspase-3)，裂解多二磷酸腺苷核糖聚合酶，从而导致细胞凋亡的发生[32]。我们的研究证实：肠内酯能破坏LNCaP细胞的线粒体膜电位，从而导致细胞色素C渗漏，进而激活胱天蛋白酶源-3，裂解多二磷酸腺苷核糖聚合酶。由于肠内酯诱导的凋亡能被胱天蛋白酶抑制剂逆转，因而提示肠内酯促前列腺癌细胞凋亡是通过线粒体、胱天蛋白酶依赖的通路介导的。此外，现有的研究已表明：某些与细胞增殖相关的信号通路的过度活化也可能是导致前列腺癌的原因之一。其中PI3K/AKT是在细胞信号中最重要的生存通路，能影响许多与调控细胞周期有关的转录因子如E2F和NF-κB等[33]，以调节细胞的生存、增殖、凋亡和血管的生成。AKT（又称proteinkinaseB）在前列腺癌中往往过度活化。在许多情况下，AKT过度活能化导致p53表达减少[34]。p53是一个重要的抑癌蛋白，MDM2是p53的副调控因子，它与p53结合，能介导p53泛素依赖的蛋白水解[35]。而抑制AKT的磷酸化，则可以同时抑制MDM2的磷酸化，进而导致MDM2的不稳定，破坏MDM2-p53的结合，引起p53水平升高[36,37]。我们的研究结果表明：肠内酯能抑制AKT的活化，同时抑制其下游GSK-3，MDM2的磷酸化。LNCaP细胞在经肠内酯处理后，其MDM2蛋白水平降低，而p53蛋白水平升高（图2）。因此，诱导前列腺癌细胞凋亡，抑制癌细胞存活的信号通路可能是木酚素抗前列腺癌的分子机制之一。
3)木酚素的抗氧化作用
活性氧自由基的过度积累可以引起细胞内大分子的改变，例如，脂质过氧化，DNA的突变以及蛋白结构的改变。众多的研究表明，活性氧自由基引起的DNA损伤在癌症的发生发展中起重要作用。另一方面，活性氧自由基可以激活与细胞增殖有关的信号通路，例如NF-κB信号通路。Endoh等报道以亚麻子来源的木酚素喂养大鼠，能通过防止四氯化碳(CCl4)诱导的还原形式的谷胱甘肽的减少，减轻其对肝细胞的毒性损害，进而减少了DNA损伤[38]。已有的研究报道：亚麻子来源的木酚素能够清除紫外线以及芬顿试剂（Fentonreactant）诱导的羟自由基的产生[39]。木酚素还能够抑制脂质过氧化反应，减少自由基引起的DNA损伤[40]。曾有研究提示：木酚素清除超氧化物和过氧化物自由基的活性优于Trolox（一种水溶性的维生素E）[41]。木酚素的抗氧化活性有可能在前列腺癌的预防和控制过中起着重要的作用。
4)木酚素的抗血管生成作用
肿瘤新血管的生成对癌症的进程至关重要。癌细胞的快速生长需要充足的氧气和养料，而肿瘤新生血管保证了癌细胞的血液供应，促进癌细胞的增殖。血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)参与诱导新血管的生成。研究表明，亚麻子以及亚麻子来源的木酚素能够抑制VEGF的分泌。在肿瘤组织中用抗血管假性血友病因子（vonWillebrandfactor）标记血管，发现木酚素能够显著抑制肿瘤新生血管的生成[42,43]。因此，抑制肿瘤新血管的生成可能是木酚素抗前列腺癌的重要机制。
展望
近年来寻找有效控制前列腺癌的方法已成为国际癌症研究领域的一项重大课题。目前，通过调整膳食结构和生活方式预防和治疗前列腺癌被认为是一个非常有效的替代疗法。林旭等人发现5%亚麻子添加饮食在抑制原发前列腺癌上，还可以抑制肿瘤细胞的恶化程度，并抑制淋巴及肺转移倾向。与低剂量抗前列腺癌药物E-有相同疗效。在抑制前列腺癌恶性程度上，5%亚麻子添加饮食则优于另一抗前列腺癌药物flutamide(6.6mg/kg)。并且，患者在接受亚麻子添加饮食后无明显副作用[44]。我们在细胞水平上对木酚素的毒性进行了检测，发现木酚素对正常前列腺上皮细胞，正常肝细胞，正常卵巢细胞株均无明显的毒性[45]。总之，深入开展木酚素抗前列腺癌分子机制研究，有助于我们通过组织更加合理的膳食来防治前列腺癌。由于木酚素的抗氧化作用以及对氧自由基激活的信号通路的作用，因而木酚素的抗血管发生的作用，以及其抑制前列腺癌细胞恶性迁移的作用，仍是未来尚待重要科学的问题。
图1
图 2
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