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今天和大家分享一篇发表在NatureChemistry上的文章：EnantioselectiveradicalC–Haminationforthesynthesisofβ-aminoalcohols。文章的通讯作者是DavidA.Nagib，来自美国俄亥俄州立大学（TheOhioStateUniversity）的化学与生物化学系。文章的主要内容是报道了一种不对称自由基碳氢胺化反应用于β-氨基醇的合成。

背景介绍

药物化学中合成药物最常用的6个反应中，5个反应（图1）是关于C-N键的合成（注：正文第一句话与文章高度相关并极大地提升了文章的潜在应用价值）。为了补充这些经典的C-X键的胺化反应，现代有机合成努力设计多种策略来实现直接的C-H胺基化反应。因此，芳烃和烷烃的C-H胺基化反应有很多报道。尽管如此，通过具有立体选择性和区域选择性的羟基β位C-H胺基化反应合成β-氨基醇是一个尚未解决的问题。针对这一问题，作者报道了一种自由基接力伴侣策略（radicalrelaychaperonestrategy）。在这种方法中，羟基先过渡性得转化为咪唑自由基（imidateradical），接着通过分子内氢原子转移（H-atomtransfer,HAT）来实现立体选择性的β位C-H胺基化反应，该反应过程中起确定作用的是一个手性铜催化剂。

图1药物化学中使用频率最高的10个反应

主要内容

设计方案

文章的作者在前期的研究中证明了自由基接力策略可以实现C-H胺基化反应的区域选择性（图2）。没有实现立体选择性的原因是英文这个过程中，介导自由基产生和捕获的试剂是碘原子。于是在这篇文章中，作者介导自由基产生和捕获的试剂改为一个手性配体。从而使HAT过程中的脱氢以及紧接着自由基的捕获具有立体选择性。

图2作者课题组前期报道的类似工作

推测的机理

推测的反应过程如图3A所示，羟基首先形成一个咪唑肟的产物，这个自由基产生的前体然后与铜配体形成复合物B。B在铱配体的作用下产生自由基C，然后通过分子内的HAT产生烷基碳自由基D。自由基D在被铜配体复合物捕获时发生立体选择性的C-H胺基反应得到噁唑环，最后经水解得到β-氨基醇。

图3反应机理的推测和反应条件的摸索

反应条件的摸索和底物范围

图3B显示了反应条件的探索情况。铱络合物光敏剂是必须的，没有它时的转化率为0.手性铜配体对立体选择性是必须的，没有它时ee值为0.铱络合物和铜配体的对应的负离子，如果体积较大，例如6氟膦负离子和4苯基硼负离子。体积较大的樟脑酸对立体选择性最有利。反应耐受的底物范围较广，如图4所示，R基团可以为苯环、取代的苯环、芳杂环、萘环、烯烃基、炔基、烷基、取代的烷基。具体的反应机理，作者采用了计算、光淬灭、同位素标记、竞争实验等方法进行了验证。最后作者用一段内容简述了噁唑琳产物在合成中的重要性，它可以用来产生β-氨基醇、β-酰胺醇、氨基酸等产物。

图4反应的底物范围广

总结与评价

本文报道了一种不对称自由基碳氢胺化反应用于β-氨基醇的合成方法。该方法虽然是基于作者课题组前期发表的一篇JACS工作，但是该方法解决了立体选择性的问题，底物试用范围广，因此可以在更高水平的杂志发表。

本文的另外一个特点是合成的工作量大，SI达到了页。工作量大也是高水平论文的一个特点。

本文作者：张崇敬

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